La rápida propagación del nuevo Coronavirus SARS-CoV-2 ha hecho que científicos y clínicos de todo el mundo estén aprendiendo a pasos agigantados los mecanismos patogénicos que tienen lugar durante la infección y que llevan al desarrollo de la enfermedad COVID-19.
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SARS-CoV-2: un virus selectivo
La primera evidencia de la que parten muchas investigaciones es que el virus es extrañamente selectivo: no todas las personas expuestas al SARS-CoV-2 se infectan ni todos los pacientes infectados desarrollan un cuadro respiratorio severo.
Algunas de las cuestiones importantes todavía sin aclarar son por qué el virus afecta menos a niños y adolescentes o por qué algunos pacientes desarrollan una enfermedad grave y otros no. Incluso siendo las personas mayores de 65 años y con enfermedades previas las más susceptibles, también se han observado estados críticos y algunos fallecimientos de personas sanas y relativamente jóvenes.
Los proyectos científicos actuales intentan dar respuesta a estas preguntas por distintas vías. Los métodos utilizados pueden ser a nivel de proteína, para estudiar por ejemplo las diferencias en la respuesta inmune de los pacientes, o a nivel genómico, secuenciando el DNA del paciente infectado o el RNA del virus extraído de la muestra humana.
Reacción inflamatoria y daño pulmonar en la infección por
SARS-CoV-2
Todos los estudios coinciden en que la principal puerta de entrada de este coronavirus es el receptor ACE2 de las células del epitelio alveolar tipo 2, aunque no se descarta que estén implicados otros receptores en células del sistema inmune, como ocurre con el coronavirus SARS-CoV (Prompetchara et al. 2020; Zhang et al. 2020). Además se piensa que el virus puede alterar la primera barrera innata, como es la respuesta antiviral por IFN tipo 1, resultando en una replicación incontrolada del virus.
Clínicamente se pueden distinguir dos fases en la evolución de la enfermedad COVID-19:
Fase 1: En la primera fase se incluye el periodo de incubación y etapas no severas de la infección y en ella se requiere una respuesta inmune adaptativa específica para intentar eliminar el virus y evitar el progreso a un estado más grave. En el contexto de la selectividad del virus, para el desarrollo de una respuesta inmune protectora en esta primera fase sería beneficioso el poseer un buen estado de salud general y un apropiado background genético. Se sabe que las diferencias genéticas entre individuos contribuyen a las distintas respuestas inmunes frente a los patógenos.
De esta forma, si la respuesta inmune está alterada desde el principio de la infección por SARS-CoV-2, el virus se propagará y causará destrucción masiva de tejidos, especialmente en órganos con expresión elevada del receptor ACE2, como son el pulmón, intestino o riñón.
Así mismo, se piensa que en esta primera etapa pueden ser eficaces estrategias terapéuticas que estimulen al sistema inmune, con IFNα o con antisueros de personas recuperadas de COVID-19.
Fase 2: Si no se logra controlar la replicación del virus en la primera fase, las células dañadas inducen una reacción inflamatoria innata, que constituye la segunda fase de la infección. Esta reacción está mediada principalmente por la activación de monocitos/macrófagos y granulocitos proinflamatorios, que liberan una gran cantidad de citoquinas y quimioquinas inflamatorias. En esta etapa, la activación de los linfocitos T y B promueve la secreción de más factores inflamatorios y la producción de anticuerpos específicos frente al virus.
Todo este proceso inflamatorio puede complicarse dando lugar al Síndrome de liberación de citoquinas (CRS, por sus siglas en inglés) o “tormenta de citoquinas”, observado de forma frecuente en pacientes graves de COVID-19, junto con un aumento de neutrófilos y una reducción de linfocitos totales. Las principales citoquinas implicadas en la patogénesis del CRS incluyen IL-6, IL-10, IFN-ϒ, MCP-1 y GM-CSF; otros marcadores como IL2, IL7, GSCF, IP10, MIP1A y TNFα también han sido detectados a niveles altos en sangre de pacientes con COVID-19 (Huang et al. 2020; Diao et al. 2020; Wan et al. 2020).
Aunque es un fenómeno demostrado durante la infección por SARS-CoV-2, se desconoce el mecanismo que desencadena la liberación masiva de citoquinas inflamatorias. Una hipótesis sugiere el proceso de piroptosis como el desencadenante del proceso que consistiría en una forma proinflamatoria de apoptosis celular (Yang, 2020). Otros señalan la importancia de anticuerpos IgG frente a la proteína S (spike) del virus como promotores de la respuesta inflamatoria de monocitos/macrófagos en los pulmones (Liu et al. 2019).
Bajo la estimulación de todos estos factores inflamatorios, la permeabilidad vascular aumenta y gran cantidad de fluido y células de la sangre entran en el alveolo resultando en disnea y fallo respiratorio. Estas consecuencias tan graves han llevado a pensar a los investigadores que, a diferencia de lo que ocurre en la primera fase, un excelente estado del sistema inmune no sería ventajoso en pacientes que avanzan hacia una fase crítica. Y por la misma razón, en esta etapa sería recomendable el uso de supresores del sistema inmune para tratar a estos pacientes graves (Shi et al. 2020).
Debido al desconocimiento de la patogénesis de la enfermedad, actualmente se están llevando a cabo diversos ensayos clínicos para probar la eficacia terapéutica de distintos agentes en cada una de las fases de la infección.
Por ejemplo, dado el importante papel que juega la IL-6 en el Síndrome de liberación de citoquinas, la inhibición de su señal y de algunos de sus activadores como IL-1β y TNF-α se presenta como una estrategia para el tratamiento de los casos severos de COVID-19 (Zhang et al. 2020). Un estudio reciente en China demostró la mejoría de los síntomas en pacientes críticos con Tocilizumab, un anticuerpo monoclonal bloqueante del receptor de IL-6 (Xu et al. 2020).
Actualmente, hay varios ensayos clínicos globales con Tocilizumab y Sarilumab, ambos anticuerpos anti IL-6R que se utilizan para el tratamiento de la Artritis reumatoide o el CRS derivado de terapia con células CAR-T. En estos ensayos participan también varios hospitales españoles, obteniéndose ya unos resultados prometedores que posicionan estas moléculas como una buena opción terapéutica.
Para los casos de daño pulmonar grave en COVID-19 de la infección por
SARS-CoV-2 también se ha propuesto el uso de células stem mesenquimales (MSCs) para bloquear la inflamación y promover la reparación tisular, habiendo ya algunos ensayos en curso no sólo en China sino también en Europa incluyendo centros españoles. Sin embargo, estas células MSCs necesitan ser activadas por IFNγ para ejercer sus efectos anti-inflamatorios y esta citoquina puede estar ausente en pacientes con afectación severa, ya que en ellos se observa una clara disminución de linfocitos T (tanto CD4+ como CD8+) productores de dicho interferón.
Por este motivo, se considera que el pretratamiento de estas MSCs con IFNγ puede ser una buena práctica para aumentar su posible efectividad en la supresión de la respuesta inmune hiperactivada y en la reparación del tejido pulmonar en estos pacientes en estado grave (Whang et al. 2014; Whang et al 2018; Shi et al. 2020).
Ácido hialurónico como agravante del fallo respiratorio
La liberación desmesurada de citoquinas inducida por la respuesta innata al SARS-CoV-2 parece ser la causante del Síndrome de Distrés Respiratorio Agudo (ARDS) observado en los pacientes con enfermedad severa. En las autopsias recientes de estos infectados se observa un líquido gelatinoso en los pulmones que podría contener ácido hialurónico (HA), hallazgo que se describió previamente en individuos con ARDS (Hallgren et al. 1989). Además, durante la infección por SARS-CoV parece que la producción y regulación de HA están alteradas (Shi et al. 2020).
Los niveles de citoquinas inflamatorias como IL1 y TNF son elevados en los pulmones de enfermos de COVID-19 y estos factores son fuertes inductores de HA-sintasa-2 (HAS2) en células endoteliales CD31+, en células del epitelio alveolar EpCAM+ y en fibroblastos (Bell et al. 2018). El HA tiene la capacidad de absorber agua hasta 1000 veces su peso molecular, por tanto, su eliminación o inhibición de su producción puede ayudar a mejorar la condición respiratoria de los pacientes. Algunos investigadores proponen administrar hialuronidasa para reducir la acumulación de HA o inhibidores de HAS2 para impedir su síntesis (Collum et al. 2017; Shi et al. 2020).
Como agente protector del daño pulmonar también se ha indicado la suplementación con Vitamina B3 desde la primera fase de la enfermedad, aunque su efecto sólo se ha descrito en modelos animales y en humanos no se ha demostrado claramente (Shi et al. 2020).
Haplotipos HLA y susceptibilidad a la infección por SARS-CoV-2
En el caso de las infecciones víricas, las moléculas MHC I se unen a los péptidos antigénicos de los virus y los muestran en la superficie de las células presentadoras de antígeno. De esta forma la estructura MHC I-péptido antigénico es reconocida por los receptores TCR de los linfocitos CD8+ o citotóxicos.
Debido a su gran polimorfismo, los antígenos del complejo mayor de histocompatibilidad o sistema HLA son los candidatos prototipo para influir en la susceptibilidad genética a las enfermedades infecciosas. Se sabe que ciertos haplotipos HLA están asociados a la susceptibilidad y progreso de varias infecciones como HIV, tuberculosis, lepra, hepatitis B o gripe. Por ejemplo, en humanos los alelos HLA-A*11, HLA-B*35 y HLA-DRB1*10 confieren susceptibilidad a la infección por Influenza A H1N1 (2009) (Dutta et al. 2018).
En la infección por SARS-CoV se demostró un grado de severidad mayor en los individuos con HLA-B*46:01 (Lin et al., 2003). Estudios muy recientes in silico predicen también que este mismo alelo (HLA-B*46:01) estaría asociado con una gravedad mayor en COVID-19. Además identifican los alelos A*02:02, B*15:03 y C*12:03 como los de mayor capacidad para presentar epítopos de SARS-CoV-2, mientras que A*25:01, B*46:01 y C*01:02 serían los de menor capacidad para la presentación de antígenos de este virus (Nguyen et al., 2020).
En este sentido será fundamental seguir estudiando in vivo si determinados locus HLA, de clase I o II, están asociados con el grado de inmunidad frente al SARS-CoV-2. Una vez se identifiquen los alelos dominantes, la información será crítica para el control de la interacción con pacientes de COVID-19, el diseño de estrategias terapéuticas y la evaluación de la eficacia de vacunas en diferentes individuos.
La secuenciación masiva será una herramienta valiosa frente al SARS-CoV-2
Además de los hallazgos clínicos y la detección de proteínas implicadas en la respuesta inmune, una herramienta imprescindible para abordar la prevención, tratamiento y vacunación frente al SARS-CoV-2 es la secuenciación masiva o NGS (Next Generation Sequencing).
Esta técnica nos proporcionará información tanto del genoma del paciente como del virus, para poder responder a las cuestiones planteadas sobre la selección del virus por su huésped y la susceptibilidad del individuo a la infección.
Por ejemplo, con esta técnica se podrá realizar el genotipado de HLA o estudiar posibles variantes del gen del receptor ACE2. Precisamente, se ha puesto en marcha un proyecto entre Estados Unidos y varios países de Europa para reunir una gran cantidad de DNA de pacientes con COVID-19.
Este proyecto conocido como COVID-19 Host Genetics Initiative ha sido creado por genetistas del Instituto de Medicina Molecular de la Universidad de Helsinki (FIMM). En esta colaboración se pretende, entre otras acciones, identificar mutaciones en el gen ACE2 que puedan dificultar o facilitar la entrada del virus en las células, detectar alelos HLA susceptibles o resistentes a la infección y también estudiar los genes del sistema sanguíneo ABO, ya que hay indicios de cierta protección en individuos con sangre de tipo O (Zhao et al. 2020).
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