Las células “Natural Killer” (NK) son mucho más que células “asesinas”. Han sido implicadas en el control y eliminación de células cancerosas y células infectadas por virus, en la regulación de la respuesta inmune, rechazo de trasplantes de médula ósea, autoinmunidad y mantenimiento de embarazos.
Gracias a una familia de receptores llamada “Immunoglobuline-like receptors” (KIR), las células NK responden a alteraciones de las moléculas de HLA clase I presentes en células infectadas o malignas y frente a HLA discordante fetal o derivado de un trasplante alogénico.
Los genes que codifican los receptores KIR y los ligandos HLA de clase I se encuentran en diferentes cromosomas y ambos se caracterizan por una extraordinaria diversidad. La segregación independiente de los genes KIR y HLA deriva en una enorme variedad de combinaciones HLA-KIR en los distintos individuos que determinarán su inmunidad y susceptibilidad a enfermedades.
La función fundamental de las células NK es proporcionar la primera línea de defensa respondiendo de forma innata a infección y transformación tumoral sin ninguna sensibilización previa. Pero, además, de forma similar a las células B y T, las células NK exhiben muchas características normalmente asociadas con la inmunidad adaptativa.
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Receptores KIR
Las células NK tienen un reconocimiento de células objetivo altamente específico y complejo, integrando señales activadas por multitud de receptores inhibidores y activadores, que desencadenan la citotoxicidad y la secreción de quimiocinas y citocinas.
A diferencia de los linfocitos T y B, las células NK no expresan receptores que requieren reordenamiento somático de genes para generar diversidad de receptores. En cambio, éstas expresan una amplia gama de familias de receptores codificados por la línea germinal con funciones activadoras o inhibidoras, entre los cuales se encuentran los KIR.
Estos receptores son expresados en combinaciones estocásticas y variadas de receptores activadores e inhibidores, lo que resulta en muchos subconjuntos funcionalmente distintos de células NK.
Además de la regulación mediado por la unión ligando-receptor, el potencial lítico de las células NK y su capacidad de producir IF-g se activan por interferones de tipo I, IL-2, IL-15 e IL-18 secretados por células dendríticas, macrófagos y por tejidos infectados por patógenos. Debido a que las células NK circulan en un estado en el que pueden activar de forma espontánea sus funciones efectoras, es importante que no ataquen a las células sanas que se encuentran alrededor. Para prevenir esta auto-reactividad, las células NK presentan una serie de receptores inhibidores que reconocen las moléculas HLA de clase I propias.
Una disminución de la expresión de HLA clase I debido a ciertos virus, transformaciones neoplásicas u otras formas de estrés, disminuye el efecto inhibidor en las células NK, haciendo que se activen para eliminar estas células “anormales”. Se trata de un fenómeno originalmente descrito como la hipótesis del «missing-self». Además de este mecanismo (“missing-self”), la expresión de ligandos por parte de las células objetivo para receptores activadores de las células NK también podría contribuir a su acción.
Se han caracterizado catorce KIR distintos en humanos que comprenden dos (2D) o tres (3D) dominios extracelulares similares a Ig y una cola citoplasmática larga (L) o corta (S). Seis receptores KIR son activadores y el resto son inhibidores. Los receptores KIR inhibidores se unen a distintos alotipos HLA clase I y los ligandos para la mayoría de los receptores KIR activadores son desconocidos.
Ligandos de los receptores KIR
Los receptores KIR reconocen motivos específicos de moléculas HLA clase I que son los productos de genes altamente polimórficos del MHC ubicado en el cromosoma 6. Ya que el KIR se une al surco de unión a péptidos polimórficos de moléculas de HLA de clase I, está constantemente sujeto a cambios impulsados por virus en rápida evolución.
Por lo tanto, los motivos de unión de KIR son a menudo variables entre individuos y su distribución difiere sustancialmente entre poblaciones.
HLA-C es el locus dominante de HLA clase I que proporciona ligandos para muchos receptores KIR. Los residuos de aminoácidos 76 y 80 en los alotipos HLA-C determinan los epítopos de unión a KIR. Todos los alotipos HLA-C llevan valina (V) en la posición 76, mientras que la posición 80 muestra un dimorfismo de asparagina (N) o lisina (K). Casi la mitad de los alotipos HLA-C (Cw2, Cw4, Cw5, Cw6 y Cw15) contienen un K80 (convencionalmente denominado epítopo C2) que se une al receptor inhibidor KIR2DL1.
Los HLA-C restantes (los alotipos Cw1, Cw3, Cw7 y Cw8) contienen N80 (denominado epítopo C1) y se unen a los receptores inhibidores KIR2DL2 y 2DL3. Dos alotipos HLA-B excepcionalmente diversos, B46 y B73, contienen motivos V76 y N80 y son buenos ligandos para KIR2DL2 y 2DL3. El receptor KIR2DL4 se une a la molécula de HLA-G específica del trofoblasto e induce producción rápida de IFN- g que promueve la vascularización de la decidua materna, que proporciona sangre a la placenta y gases y nutrientes al feto.
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