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Moléculas HLA-II
En humanos, las moléculas MHC de clase II están codificadas por diferentes loci, HLA-DR, -DQ y -DP en el cromosoma 6, los cuales son similares en un 70% entre sí. Se trata de genes muy polimórficos, especialmente DRB y ambas cadenas de HLA-DQ y DP.
En el caso de HLA-DP no existen muchos alelos prevalentes. Aparte de estas tres proteínas clásicas de clase II, hay otras no clásicas como HLA-DM y HLA-DO, las cuales no unen péptidos y no son tan polimórficas (Fig. 1).
En la parte superior de la figura 1 se muestran estructuras 3D de proteínas clásicas MHC-II (HLA-DP, HLA-DQ, HLA-DR) y no clásicas (HLA-DO y HLA-DM). HLA-DP, HLA-DQ y HLA-DR tienen péptidos unidos en la hendidura; HLA-DO tiene una hendidura abierta pero bloqueada y HLA-DM tiene una hendidura cerrada. Abajo a la izquierda, región de MHC de clase II del cromosoma 6p21-22. Abajo a la derecha, polimorfismo de los genes MHC de clase II. Número de variantes alélicas que codifican proteínas con diferentes secuencias en el año 2015. (Lawrence, 2016)
Expresión de las moléculas HLA en tejidos
Los antígenos de clase I aparecen en casi todas las células nucleadas del organismo, mientras que los de clase II se limitan a las células encargadas de la presentación de antígenos: linfocitos B, macrófagos y células dendríticas, conocidas como células presentadoras de antígeno (APCs). Las moléculas de clase I se especializan en presentar los péptidos procesados a los linfocitos T CD8+, mientras que las de clase II los presentan a los CD4+ (LTh).
Además, las moléculas HLA de clase II se encuentran también en determinados endotelios vasculares, ciertos epitelios ductales (senos, tracto gastrointestinal) y glomérulo del riñón. De forma similar a las moléculas HLA de clase I, también se han observado diferencias cuantitativas de expresión para las distintas moléculas HLA de clase II. Así, las moléculas HLA-DR están presentes en mayor cantidad que HLA-DQ y -DP. La expresión de dichas moléculas puede verse alterada en situaciones de rechazo o tolerancia del trasplante.
Funciones de las moléculas HLA de clase II en el sistema inmune
Las moléculas MHC de clase II juegan un importante papel en el sistema inmune. Son esenciales en la defensa frente a las infecciones e importante identificarlas para los trasplantes. Además de presentar péptidos antigénicos de origen extracelular a las células LTh, estas moléculas median la selección tímica de dichos linfocitos. Por tanto, las moléculas clásicas HLA de clase II pueden conectar la inmunidad innata y adaptativa.
Están formadas por dos cadenas, α y β que son transportadas a los compartimentos endosomales-lisosomales mediante la chaperona llamada cadena invariante (Ii) (Robinson et al., 2009). Esta Ii es degradada hasta que sólo queda un pequeño fragmento denominado CLIP (Class II-associated invariant chain peptide), que se mantiene unido en la hendidura de unión a péptido.
El pH lisosomal y la molécula HLA-DM (class II-like molecule) promueven el intercambio del fragmento CLIP por péptidos antigénicos más estables. Las moléculas extrañas entran en el huésped y son procesadas por células APCs. En el endosoma, el antígeno se rompe en oligopéptidos. Algunos se cargan en moléculas del MHC II. El complejo péptido-MHC se presenta en la superficie celular, donde es reconocido por los LTh.
El sitio de unión a péptido está localizado entre las dos cadenas, siendo el lugar donde el polimorfismo está concentrado, permitiendo que las proteínas HLA puedan capturar una gran variedad de péptidos antigénicos.
La susceptibilidad a enfermedades puede explicarse por la incapacidad de una proteína MHC dada a expresar fragmentos peptídicos generados por el patógeno, debido a la baja afinidad entre las dos moléculas. Por el contrario, los fragmentos peptídicos que forman complejos estables con proteínas MHC son reconocidos por LTh y las células infectadas son destruidas. Esto explica la resistencia innata a determinadas enfermedades.
Además de la función de estas moléculas en la defensa inmune frente a patógenos, algunos alelos están asociados a enfermedades inmunes. Por ejemplo, HLA-DR1 y DR4 predisponen al padecimiento de la artritis reumatoide, diabetes tipo 1 y lupus eritematoso sistémico, mientras que DR2 confiere susceptibilidad a esclerosis múltiple. De manera similar, HLA DQ2 y HLA DQ8 están asociados a la enfermedad celíaca (Fernando et al., 2008).
De todos, HLA-DR es el mejor caracterizado. Muchos estudios sugieren que los alelos HLA-DR, que unen de forma poco eficiente al fragmento CLIP, son los que con mayor probabilidad inducen enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide.
Molécula de histocompatibilidad de clase II: HLA-DP
Los polimorfismos en HLA-DP pueden modular interacciones con la cadena invariante contribuyendo independientemente a diferencias en el repertorio de péptidos presentados en DP. La presentación resultante de antígenos intracelulares directamente a células LTh puede explicar parcialmente estudios clínicos y genéticos descritos anteriormente y que no explicaban la conexión entre polimorfismo en DP y enfermedad.
Recientemente, se han encontrado evidencias que muestran flexibilidad en las interacciones entre moléculas de clase II y chaperonas, particularmente en alelos HLA-DP. Estas diferencias pueden tener consecuencias funcionales en alelos prevalentes como DP4, en relación a la proporción de antígeno endógeno que presentan sus proteínas HLA correspondientes.
Hay estudios recientes que dividen en dos grupos los alelos HLA-DP, basándose en el polimorfismo en un único aminoácido. En concreto, en la posición 84 de la cadena DPB. Así, moléculas que codifican ácido aspártico en la posición 84 como DP1, DP5 y DP8 pertenecerían a un grupo y al otro, aquellos que codifican glicina como DP2 y DP4.
Específicamente, moléculas DP84Asp son capaces de asociarse con la chaperona Ii de forma clásica uniendo tanto CLIP como regiones no CLIP. Sin embargo, moléculas DP84Gly no son capaces de asociarse con Ii a través de CLIP, pero sí lo son a través de interacciones no CLIP (Fig. 2).
Figura 2: Polimorfismos en HLA-DP
Los polimorfismos en HLA-DP pueden influenciar el repertorio de péptidos antigénicos modulando las interacciones con la cadena invariante Ii y pueden afectar a fenotipos de enfermedad. (A) Según la biología clásica de MHC-II (DP84Asp y HLA-DR), Ii bloquea la asociación de antígenos intracelulares que han sido degradados en el proteasoma y llevados al retículo endoplasmático por el transportador asociado con el procesamiento de antígeno (TAP), restringiendo que antígenos de enfermedad y antígenos propios puedan estimular directamente células T CD4+ vía clase II expresado en células diana.
Por otro lado, enfermedades víricas y cáncer tienden a tener una mayor prevalencia y severidad en pacientes con alelos DP84Asp en comparación con pacientes con alelos DP84Gly. Asimismo, las frecuencias de enfermedad autoinmune tienden a reducirse en individuos con alelos DP84Asp frente a aquellos DP84Gly. (B) En individuos con uno o más alelos DP84Gly, la región CLIP de Ii no puede bloquear adecuadamente la asociación de antígenos intracelulares en la ruta endocítica, permitiendo su presentación a través de proteínas DP.
Como resultado, ambos antígenos tanto de enfermedad como propios pueden directamente ser reconocidos por LTh, potencialmente crear riesgo de padecer enfermedades autoinmunes, pero también disminuir el riesgo de cáncer y enfermedades virales comparado con individuos que expresan DP84Asp(Anczurowski et al., 2018).
Clásicamente, el papel del HLA-DP ha estado peor definido. Las proteínas más comunes asociadas a enfermedades autoinmunes son DP1 (DPA*02:01/DPB1*01:01: enfermedad de Graves), DP2 (DPA*01:03/DPB1*02:01: beriliosis, artritis juvenil crónica, sarcoidosis, mielitis atópica), DP3 (DPA:01:03/DPB1*03:01: artritis crónica juvenil), DP41 (DPA*01:03/DPB1*04/01: protección frente a enfermedad celíaca) o DP42a (DP*01:03/DPB1*04:02: protección frente a beriliosis) o DP42b (DPA*03:01/DPB1*04:02: protección frente a beriliosis) (Yordanov et al., 2017).
Además, aunque la presentación de antígenos intracelulares por este tipo de moléculas de clase II es atípica, HLA-DP4 puede presentar péptidos virales procedentes de proteínas de la envoltura del HIV, virus de la rabia y hepatitis B.
Relación de moléculas HLA-DP con células NK
Las natural killer (NK) son células que reconocen células infectadas por virus o células sometidas a estrés usando receptores de activación o inhibición, muchos de los cuales interaccionan con moléculas HLA de clase I. Aunque estudios previos también sugieren un impacto de las moléculas HLA-II en la actividad de las NK, los receptores de las células NK que específicamente reconocen moléculas HLA-II no se han identificado específicamente.
Recientemente, Niehrs y sus colaboradores han identificado una interacción directa entre el receptor de las células NKp44 y una subpoblación de moléculas HLA-DP, incluyendo HLA-DP401, uno de los alotipos más frecuentes en población caucásica. Esta interacción implicaría al HLA de clase II como un componente del sistema inmune innato, además del de clase I. También genera un mecanismo potencial para describir asociaciones entre los subtipos HLA-DP y varias enfermedades, incluyendo la infección por el virus de la hepatitis B o la enfermedad de injerto contra huésped (Niehrs et al., 2018).
Importancia del tipaje de moléculas HLA-II en trasplantes
Gracias a la secuenciación masiva de nueva generación (NGS) y a la expansión del tipaje HLA con loci adicionales, será posible incrementar la efectividad en la supervivencia del injerto y así poder evitar complicaciones relacionadas con el sistema inmune. Todo ello sumado al desarrollo de fármacos inmunosupresores más efectivos.
Se ha establecido que HLA-DRB3, HLA-DRB4, HLA-DRB5, HLA-DPA1 y HLA-DQA1 muestran un bajo perfil polimórfico. Mientras que los loci HLA-C, HLA-DQB1 y DPB1, muestran una variabilidad genética que puede incrementar el riesgo de rechazo en los trasplantes o acortar el tiempo de vida del injerto.
Por tanto, se está demostrando que es interesante tipar el mayor número de loci posible, incluido HLA-DP, como herramienta clínica para establecer un tratamiento inmunosupresor que sea más adecuado según el fenotipo del receptor.
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