El origen de la palabra vacuna, según Pasteur, viene de la palabra latina vacca (vaca), en homenaje a los experimentos de Edward Jenner con la inoculación de la viruela bovina (también conocida como viruela vacuna) en 1796.
Ya en ese momento fue todo un hallazgo, teniendo en cuenta que por aquel entonces no tenían ni idea de qué era lo que protegía a los inoculados con viruela bovina de la viruela humana, ya que ni siquiera se conocía qué era un virus el causante de la enfermedad.
A pesar de que ya se han desarrollado vacunas para muchas enfermedades infecciosas, todavía hay muchas de ellas causadas por virus, bacterias y parásitos, para las cuales no se dispone de vacuna eficaz aprobada para uso humano en la actualidad, como por ejemplo: SIDA, malaria, tuberculosis, Ébola, Zika, etc.
La pandemia COVID-19 ha dado un giro en el mundo de las vacunas y todo el proceso se ha acelerado vertiginosamente.
Esta pandemia surgió a finales del 2019 y en enero de 2020 ya se conocía la secuencia completa del genoma del virus. Durante este año se han desarrollado múltiples tests de diagnóstico y en diciembre 2020 se está hablando de más de 200 vacunas desarrolladas todas ellas en un tiempo récord, menos de un año. Algunas ya se han empezado a administrar y estamos esperando que en breve las Agencias de Medicamentos aprueben su uso generalizado.
Está claro que esta herramienta va a ser la única capaz de detener la expansión del virus y acabar con la pandemia COVID-19.
Índice de contenidos
¿Qué es una vacuna?
Según la Organización Mundial de la Salud (OMS) se entiende por vacuna “cualquier preparación destinada a generar inmunidad contra una enfermedad estimulando la producción de anticuerpos”.
Los anticuerpos son sustancias generadas por nuestro cuerpo que están relacionadas con la inmunidad. Es decir, son una de las armas defensivas del cuerpo frente a las agresiones de agentes externos como, por ejemplo, los virus y las bacterias causantes de enfermedades.
¿Cómo se genera la inmunidad?
A grandes rasgos podríamos hablar de la existencia de dos tipos de inmunidad: la inmunidad innata y la adaptativa.
La inmunidad innata es mucho más rápida y genérica y se produce, de forma automática, a través de distintos tipos celulares como fagocitos y células dendríticas con ayuda del complemento.
Por otra parte, la inmunidad adaptativa está mediada por dos tipos de células muy importantes: los linfocitos B que son los que van a producir los famosos “anticuerpos” y las células T que, de forma más silenciosa, van a contribuir a la eliminación de las células que ayudan a multiplicar los virus y también ayudan y colaboran con los linfocitos B en la fabricación de anticuerpos.
Estos anticuerpos generados por las células B van a ser muy útiles en el posterior diagnóstico de la enfermedad siguiendo el siguiente esquema: un valor elevado de anticuerpos IgM será diagnóstico de infección más reciente, en fase temprana (y salvando un periodo de ventana de aproximadamente 7 días) y en caso de valor elevado de anticuerpos IgG el diagnóstico será de infección tanto en fase activa como en fases posteriores de recuperación.
La inmunidad adaptativa es muy importante porque, aunque es más lenta que la inmunidad innata, tiene la capacidad de aprender, de generar lo que se conoce como memoria inmunitaria evitando así que una persona pase dos veces la misma enfermedad.
En el caso concreto del SARS-CoV-2, cuando hablamos de cómo se generará la inmunidad nos surgen muchas preguntas a este respecto:
- ¿Aprenderá y recordará nuestro sistema inmune?
- ¿Nos protegerán las vacunas?
- ¿Cuánto durará la protección?
- ¿Cuántas dosis serán necesarias?
Todas estas preguntas las iremos resolviendo a medida que vayamos teniendo más datos relativos a las primeras vacunas y el seguimiento posterior que se vaya realizando a la administración de las mismas.
¿Qué debería contener la vacuna del SARS-CoV-2?
En el caso del SARS-Cov-2 nos enfrentamos a un virus con una estructura perfectamente conocida:
Se trata de un virus cuyo material genético es una sola cadena de ARN con forma circular y que, a su vez, está envuelto en una estructura con diferentes proteínas en la cubierta. De entre todas ellas destaca una especialmente: la proteína S o espícula es una glicoproteína que, además de ser muy importante para el desarrollo de vacunas, también le da una forma de corona característica, de ahí que a esta familia de virus se le denomine coronavirus.
Se conocen en la actualidad siete tipos de coronavirus que infectan a los humanos: cuatro de ellos son muy comunes produciendo catarros y otros tres tipos (SARS-CoV-1, MERS y SARS-CoV-2) son patogénicos con altas tasas de mortalidad (10-35%).
Por esto, ha sido la proteína S la elegida mayoritariamente para desarrollar vacunas frente a la COVID-19, ya que si se neutraliza con anticuerpos, se neutralizaría la capacidad de infección del virus. Esta proteína cumple dos funciones muy importantes: induce la fabricación de anticuerpos neutralizantes y se une al receptor celular con una proteína llamada enzima convertidora de la angiotensina 2 (ACE 2).
En muchos casos se está usando la proteína S completa, pero hay también desarrollos en marcha utilizando un fragmento de la misma, el que contiene la región de la proteína que se une al receptor ACE2, conocido como dominio de unión al receptor (RBD, “Receptor Binding Domain”).
Tipos de vacunas frente al COVID-19
Actualmente podríamos hablar de tres grandes grupos de vacunas contra el COVID-19 en distintas etapas de desarrollo. Vamos a estudiar en que consiste cada una de ellas para hacer que nuestro organismo reconozca al virus y nos proteja del mismo.
Vacunas basadas en virus
Son las más conocidas porque son las más estudiadas y utilizadas durante muchos años para combatir enfermedades.
Con estas vacunas víricas se pueden usar tres estrategias diferentes:
- Virus inactivados física o químicamente. Se fabrican grandes cantidades de virus in vitro y, bien por calor o por tratamiento con distintos compuestos químicos como formalina o beta-propiolactona, se inactivan. Algunos ejemplos de estas vacunas son las que se están desarrollando en China.
- Virus atenuados genéticamente. Se producen cambios o mutaciones en el virus que eliminan las secuencias del genoma del virus que confieren su virulencia. Así el virus está más debilitado y no es capaz de generar enfermedad.
- Virus recombinantes. Usando virus conocidos (como los que producen catarros o adenovirus) como vectores. A estos virus se les elimina parte de su material genético y se les sustituye por aquel que nos interesa, en este caso, por material genético que sintetiza la proteína S del COVID-19. El ejemplo más conocido hasta ahora de este tipo de vacuna sería la vacuna de Oxford.
Estas vacunas presentan algunas ventajas y también algunas limitaciones.
Como ventajas quizá la más importante es que al tratarse de virus generan una respuesta muy inmunogénica, especialmente los que tienen la misma estructura que el coronavirus, los inactivados y atenuados con todos sus componentes virales idénticos.
Otra ventaja es la amplia experiencia que tenemos en el manejo de este tipo de vacunas cuya estrategia de preparación se ha usado en las desarrolladas hasta ahora.
Como limitación se puede destacar que, para la fabricación de estas vacunas en las que manejamos virus altamente infecciosos, necesitamos instalaciones de bioseguridad muy estrictas y también que, al ser estructuras ya utilizadas en otras vacunas, en el caso de los vectores podemos haber generado anticuerpos previamente, no frente al material genético sino al propio vector.
Vacunas basadas en material genético
El director del National Institute for Allergy and Infectious Diseases de los Estados Unidos ha declarado que con estas plataformas la Vacunología ha cambiado radicalmente en los últimos diez años.
En los diseños de vacunas de ADN o de ARNm (ARN mensajero) se inserta el ácido nucleico desnudo o, más recientemente, encapsulado en un transportador lipídico o en una nanopartícula con las instrucciones genéticas del patógeno de interés para inducir respuestas inmunitarias.
Los ejemplos más conocidos de este tipo de vacunas son las de Moderna y Pfizer-Biontech.
A diferencia de las vacunas convencionales, las vacunas contra el ARNm no se cultivan en óvulos o células, un proceso lento y costoso. Esto hace que sean más fáciles de desarrollar rápidamente y a gran escala, aunque nunca antes se habían producido en masa.
«Estábamos haciendo ARN dentro de una semana más o menos» de la secuencia SARS-CoV-2 que se está publicando, dijo Drew Weissman, MD, PhD, quien investiga las vacunas contra el ARNm en la Escuela de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania.
Según Weissman, las vacunas contra el ARNm también tienen una ventaja frente a las vacunas de ADN. En una vacuna contra el ADN, el material genético debe entrar primero en el núcleo de la célula huésped. A partir de ahí, se crea ARN mensajero que viaja desde el núcleo hacia el citoplasma, donde se forma proteína a partir de ella. Sin embargo, la información genética sólo puede entrar en el núcleo cuando la célula se está dividiendo, haciendo que el proceso sea ineficiente.
Sin embargo, el ARNm simplemente evita ese paso. «El noventa y cinco por ciento de las células que cumplen con el ARN lo toman y componen proteínas, por lo que es un proceso increíblemente eficiente», dijo Weissman.
Pero, ¿en que se basa el éxito de estas vacunas y la llegada de esta tecnología que hace solo 12 meses era ciencia ficción?
Cuando estalló la pandemia del coronavirus, la tecnología estaba en el momento perfecto. Ahora lo único que había que hacer era averiguar qué parte del virus queríamos poner en la vacuna e ir hacia adelante. Todo ello, debido a las investigaciones que comenzaron en 2002, con la aparición del SARS-CoV-1 y posteriormente con el Middle East Respiratory Syndrome (MERS), en las que se puso de manifiesto el papel de la glucoproteína de superficie (spike).
Es cierto que nunca se había usado a este nivel y que eso genera cierta incertidumbre. Pero el ARNm estaba lo suficientemente maduro como para que algunos de los sistemas sanitarios más potentes del mundo se pusieran en sus manos.
El problema hasta ahora había sido que, en condiciones normales, incluso si los sistemas funcionaran, los ensayos clínicos necesarios la harían inviable. Ha pasado muchas veces (con el SARS-1, con el MERS, con el Zika, Ébola), vacunas que han fracasado por la sencilla razón de que los brotes duraron menos que los ensayos clínicos. Cuando llegaban los científicos con la nueva vacuna, ya no había contagios y, por lo tanto, no se podía probar. Había que esperar hasta el siguiente brote lo que alargaba el proceso.
En este caso, cuando los investigadores vieron las tasas de contagios del COVID-19 llegaron a la conclusión de que el brote tenía las características de una pandemia prolongada y decidieron poner toda la carne en el asador. Es decir, paradójicamente, es el carácter pandémico del SARS-CoV-2 el que nos va a permitir crear una vacuna en su contra y, de paso, dejar a punto una tecnología que, junto a CRISPR, puede cambiar la medicina tal y como la conocemos.
Ese carácter también es lo que ha predispuesto a los gobiernos a invertir unas cantidades descomunales de dinero, a eliminar trabas burocráticas e, incluso, a permitir que la fabricación de la vacuna empiece antes de obtener el OK del regulador.
Ventajas e inconvenientes de las vacunas ARNm
Estas vacunas presentan un diseño y un sistema de producción muy rápido, actúan rápidamente en el interior de la célula produciendo la proteína S del coronavirus y una respuesta inmune humoral y celular (anticuerpos y células T) dirigida solo frente a este antígeno.
Al no estar incluidas en un vector viral, eliminamos también la posibilidad de que exista respuesta inmunitaria previa frente al vector viral.
Aunque hasta ahora los resultados obtenidos con los ensayos están dando resultados muy satisfactorios, la respuesta inmunitaria es buena y no se han observado reacciones adversas, no debemos olvidar que el principal inconveniente de estas vacunas es que es un producto muy nuevo y no se conocen los efectos a largo plazo. También son poco estables y su almacenamiento requiere de temperaturas muy bajas.
Vacunas basadas en proteínas y péptidos recombinantes
Los avances en biología molecular y, en concreto, el desarrollo del DNA recombinante permitieron el diseño de nuevas vacunas más seguras y capaces de desencadenar una respuesta eficaz y duradera. Algunos ejemplos de estas vacunas ya muy conocidos son la Hepatitis B o el virus del papiloma.
Los avances en biología molecular y, en concreto, el desarrollo del DNA recombinante permitieron el diseño de nuevas vacunas más seguras y capaces de desencadenar una respuesta eficaz y duradera. Algunos ejemplos de estas vacunas ya muy conocidos son la Hepatitis B o el virus del papiloma.
En el caso del coronavirus, podemos encontrar vacunas de proteínas dirigidas a la proteína S, a la parte más inmunogénica de la proteína S, el dominio RBD, o incluso vacunas basadas en péptidos sintéticos, frente a partes más pequeñas de esta proteína.
Aunque este tipo de vacunas son ampliamente conocidas y tenemos ya mucha experiencia, lo que si sabemos también es que, al no ser virus no tienen tanta capacidad inmunogénica, y necesitan acompañarse de adyuvantes.
Fases para el desarrollo de las vacunas
Vacunas tradicionales (10-15 años)
El desarrollo de las vacunas tradicionales incluye una primera fase de ensayos en animales, normalmente ratones o macacos. Se tienen que demostrar que cumplen dos indicadores:
- Eficacia: inducción de anticuerpos neutralizantes y activación de linfocitos T específicos de SARS-CoV-2 que confieren protección frente al virus.
- No toxicidad: no produce efectos adversos.
La segunda fase consiste en los ensayos clínicos en humanos repartidos en tres fases:
- Fase I: se analiza la seguridad y la respuesta inmunológica con un pequeño grupo de participantes compuesto por adultos jóvenes sanos (menos de 100).
- Fase II: el objetivo es evaluar las dosis, los métodos de administración, la eficacia y la seguridad en distintos grupos de población (200-500 participantes).
- Fase III: queda definida la formulación de la vacuna. Se busca determinar, de manera más completa, la eficacia y la seguridad con una mayor cantidad de participantes.
Toda la documentación obtenida durante este proceso se remite a las autoridades sanitarias y Agencias de Medicamentos correspondientes, quienes serán las encargadas de aprobar los ensayos y dar la aceptación para que las empresas farmaceúticas puedan fabricar las vacunas y se puedan suministrar.
Vacunas SARS-CoV-2 (diferencias)
En estas vacunas se han utilizado los modelos con SARS-CoV y MERS con los que ya se tenía mucha eficacia preclínica y existían muchos datos previos que han hecho que todo haya ido mucho más rápido. En pocos meses se pudo empezar con los ensayos clínicos en humanos.
Las fases clínicas se han ido solapando a lo largo de los últimos meses: en la última parte de cada fase se han ido reclutando los individuos de la siguiente fase y, así sucesivamente, hasta completar la Fase III.
Durante el tiempo que ha durado la Fase III se ha estado fabricando la vacuna, de forma que al acabar dicha fase, con la eficacia demostrada y una vez autorizada por la Agencia del Medicamento, puede ser suministrada de forma inmediata.
En un tiempo total inferior a 12 meses desde que comenzó el proceso, tenemos ya países que están administrando la vacuna (Inglaterra, Rusia y Estados Unidos) y el resto a la espera de su aprobación.
Carrera de vacunas
Más de 100 equipos de investigación trabajan en el desarrollo de una vacuna segura y eficaz contra la COVID-19 y hay más de 200 candidatas. La mayoría de estas vacunas se encuentra todavía en la fase preclínica en la que se prueba su eficacia, por ejemplo, en experimentos con animales.
Sin embargo, la marcha acelerada y urgente en la fabricación, azuzada por la presión sanitaria y las supuestas motivaciones políticas, ha aumentado la desconfianza de la población hacia las vacunas contra el SARS-CoV-2.
Por esta razón, hace unas semanas los directores ejecutivos de Pfizer Inc., AstraZeneca, GlaxoSmithKline, Moderna Therapeutics, Novavax Inc., BioNTech, Sanofi, Johnson & Johnson y Merck (MSD fuera de Estados Unidos y Canadá), nueve de las principales compañías farmacéuticas que están involucradas en el desarrollo de vacunas contra la COVID-19, firmaron un compromiso sin precedentes en el que acordaban defender la integridad del proceso científico en el desarrollo de las vacunas.
Después de la vacuna
La vacuna ideal con la que combatamos a la COVID-19 debería ser efectiva con una o dos dosis, proteger a los grupos poblacionales de riesgo, reducir la transmisión comunitaria y generar inmunidad duradera de al menos seis meses. Además de ser susceptible de producirse a gran escala en poco tiempo y a un coste asequible.
En definitiva, los candidatos a vacuna son múltiples y prometedores. Sin embargo, el desarrollo debe contemplarse como una misión colectiva y no como una competición. Desde luego, el equilibrio entre rapidez, seguridad y accesibilidad debe ser exigente y exquisito.
No debemos bajar la guardia ante este nuevo escenario que se nos plantea. En cualquier momento cualquier otro virus o patógeno puede volver a afectarnos y debemos estar preparados, que esto nos sirva para aprender la lección, seguir investigando y contar con la financiación necesaria para poder hacerlo.
Referencias
1.-Abbasi J. COVID-19 and mRNA Vaccines—First Large Test for a New Approach. JAMA. 2020;324(12):1125–1127. doi:10.1001/jama.2020.16866
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