Descubre el intrigante vínculo entre nuestros genes y las enfermedades infecciosas. En este artículo, exploraremos el apasionante mundo de la histocompatibilidad y cómo está relacionada con la salud humana. El sistema HLA (Antígeno Leucocitario Humano) desempeña un papel crucial en nuestra respuesta inmunitaria y determina nuestra susceptibilidad genética a diversas enfermedades infecciosas.
Desentrañamos los misterios de cómo nuestros genes interactúan con los agentes patógenos, y cómo esta interacción puede influir en nuestra salud. Prepárate para adentrarte en el campo de la histocompatibilidad y descubrir cómo tus genes pueden ser determinantes en tu defensa contra enfermedades infecciosas.
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El papel clave del HLA en las Enfermedades Infecciosas: Una mirada a la genética y la respuesta inmunológica
Es conocido que los alelos del antígeno leucocitario humano (HLA) y los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) que se encuentran en la región HLA están asociados con varias enfermedades infecciosas, entre las cuales se encuentran el síndrome de inmunodeficiencia adquirida, la hepatitis B, la hepatitis C, la tuberculosis, la lepra y la malaria. Estas enfermedades son altamente prevalentes en muchas poblaciones humanas a nivel mundial.
Distintos enfoques como las comparaciones de casos y controles, los análisis inmunogenéticos, las predicciones bioinformáticas de unión de péptidos, estudios antropomórficos del ADN ancestral y los estudios de asociación del genoma completo (GWAS) han contribuido a mejorar este conocimiento durante la última década, aunque muchos resultados aún necesitan más estudios y pruebas estadísticas y/o funcionales más sólidas.
Las moléculas de antígeno leucocitario humano (HLA) están codificadas por un conjunto de 21 loci que se encuentran entre muchos otros genes y pseudogenes en la región 6p21 de nuestro genoma [Robinson y col., 2, Shiina y col., 3].
Las proteínas transmembrana HLA codificadas por los genes HLA clásicos (A, B, C, DR, DQ y DP) participan principalmente en la presentación, en la superficie celular, de pequeños péptidos derivados de patógenos a las células T, lo que desencadena una respuesta inmunitaria. [Parham 4].
Las moléculas HLA de clase I (A, B, C) están compuestas por una única cadena α unida de forma no covalente a un pequeño polipéptido de microglobulina β2 codificado por otro cromosoma (15q21). Sus dominios α1 y α2 forman el sitio de unión de péptidos donde pequeños péptidos de 8 a 10 aminoácidos derivados de proteínas virales producidas por una célula infectada se presentan a los linfocitos CD8+ citotóxicos, con el efecto de destruir esa célula.
Las moléculas HLA clase II (DR, DQ, DP) son heterodímeros compuestos por una cadena α (codificada por los genes DRA, DQA y DPA) y una cadena β (codificada por los genes DRB, DQB y DPB), cuyos dominios α1 y β1 forman el sitio de unión del péptido. Estas proteínas presentan péptidos más largos de 13 a 25 aminoácidos derivados de antígenos endocitosados a linfocitos CD4+ auxiliares.
En este caso, el reconocimiento del complejo HLA-péptido por parte de los linfocitos, a través de sus receptores de células T, induce la liberación de citocinas que orquestarán una respuesta inmunitaria personalizada contra el patógeno, por ejemplo, ayudando a las células B a secretar anticuerpos de alta afinidad o induciendo la activación de macrófagos.
Todos los genes HLA clásicos, excepto DRA y DPA, son altamente polimórficos en sus exones que codifican el sitio de unión de péptidos (exones 2 y 3 para genes de clase I y exón 2 para genes de clase II), lo que se traduce en varios miles de alelos HLA actualmente conocidos y altos niveles de heterocigosidad (a menudo alrededor del 90%) en la mayoría de las poblaciones humanas. Esta gran diversidad suele explicarse por la ventaja que puede conferir a los individuos heterocigotos, que serían capaces de presentar una mayor variedad de péptidos que en los individuos homocigotos, mejorando así su repertorio de células T y su protección frente a patógenos.
La variación genética extrema observada en los genes HLA clásicos en las poblaciones humanas se considera principalmente como el resultado de una adaptación a entornos con mucha variedad en patógenos durante la evolución.
Esta ventaja de la población heterocigota es un efecto global de la variación alélica de HLA que no indica necesariamente una sobredominancia específica del alelo, por lo que un heterocigoto estaría más protegido que los homocigotos para el mismo alelo [Lipsitch y col., 5].
Por otro lado, se han sugerido efectos protectores o dañinos de alelos HLA específicos o polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en la región HLA a través de varios enfoques epidemiológicos, varios de ellos relacionados con enfermedades infecciosas. Tales enfermedades se caracterizan por el hecho de que pueden transmitirse directa o indirectamente de un individuo a otro a través de varias categorías de agentes infecciosos (virus, bacterias, parásitos y hongos). Con las dramáticas consecuencias de que pueden afectar y matar rápidamente a cientos de miles o incluso millones de individuos cada año.
Es por esta razón por lo que interesa comprender mejor cómo reacciona cada individuo frente a diferentes tipos de infecciones, teniendo en cuenta su genotipo HLA.
También es fascinante comprender desde una perspectiva de la genética evolutiva, cómo evolucionaron los marcadores HLA específicos en relación con la propagación de enfermedades infecciosas en todo el mundo. Por ejemplo, en el caso de una epidemia severa que conduzca a una reducción en el tamaño de una población dada (es decir, un cuello de botella en la población) Podemos esperar que los alelos altamente protectores se mantengan en la población a través de la selección positiva y que los alelos de susceptibilidad se eliminen mediante la selección o barrido selectivo Como se revela en los genes del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) de los chimpancés después de las supuestas epidemias del virus de la inmunodeficiencia simia [de Groot y col., 6].
Esto explica en parte por qué se observan diferencias genéticas en los genes HLA entre poblaciones (si estas últimas sufrieron distintos brotes de enfermedades durante la evolución) a pesar de un efecto general de la ventaja heterocigótica de la población [Meyer y col., 7].
Por otro lado, aunque no se han identificado determinantes causales precisos, durante aproximadamente medio siglo se ha informado que los genes HLA están asociados con enfermedades que incluyen muchos trastornos e infecciones autoinmunes diferentes, así como varios tipos de cáncer.
Los estudios de asociación de todo el genoma (GWAS), que exploran asociaciones putativas entre marcadores genéticos y fenotipos particulares en todo el genoma, han identificado señales significativas de selección positiva en esa región (p. ej., [Sabeti y col., 8]) y una gran cantidad de SNP dentro del HLA.
Hasta la fecha, las asociaciones HLA se han documentado más particularmente para el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), la hepatitis B, la hepatitis C, la tuberculosis, la lepra y la malaria.
Síndrome de Inmuno-Deficiencia Adquirida
Los primeros estudios sugirieron que la progresión del SIDA se aceleró en los homocigotos en los genes HLA de clase I en comparación con los heterocigotos y en los portadores de HLA-B*35 y/o HLA-C*04 [Carrington y col., 9]. También se consideraron los subtipos B*35 que difieren en su especificidad de unión a péptidos en la posición 9 del sitio de unión de péptidos, y se demostró que los cambios en una sola posición de aminoácido de las moléculas HLA podrían conducir a diferencias en términos de progresión de la enfermedad del VIH.
También se observó una correlación negativa significativa entre la rapidez de la progresión del SIDA y el número de epítopos virales reconocidos por los tipos HLA de clase I, lo que sugiere una relación directa entre los alelos HLA y la progresión de la enfermedad.
Institutos Nacionales de Salud de EE. UU
Seth Pincus, Elizabeth Fischer, Austin Athman (AP)
Otros estudios, comentan que los alelos HLA-B*57:02, HLA-B*57:03 y HLA-B*58:01, estrechamente relacionados, protegen contra la progresión de la enfermedad del VIH al presentar varios epítopos específicos, aunque es probable que los epítopos derivados de la proteína Env también desempeñen un papel importante en la restricción HLA-VIH que implica HLA-B*57:01 y HLA-B*58:01.
Diversos estudios (Pelak et al. [10]) han asociado al alelo HLA-B*57:03 la capacidad de una progresión más lenta de la enfermedad del VIH-1 en poblaciones de ascendencia africana.
Además de HLA-B*27:05, HLA-B*27:02 se identificó recientemente como otro factor protector en el VIH-1 (progresión lenta de la enfermedad), lo que confirma la implicación del anteriormente alelo HLA-B*27 propuesto.
Más recientemente, las predicciones bioinformáticas de unión de péptidos han vuelto a subrayar la supuesta ventaja de los heterocigotos HLA en el control del VIH-1 [Arora y col., 11].
Hepatitis B
Las hepatitis virales incluyen un conjunto de enfermedades debidas a diferentes virus (A, B, C, D, E), entre los cuales el VHB y el VHC causan el 96% de la mortalidad por hepatitis en humanos. Los estudios de asociación anteriores centrados en la región HLA (Matsuura y col., 12) sugirieron que la homocigosidad, así como los alelos específicos en los loci HLA clase II (DQA1*05:01, DQB1*03:01, DPB1*09:01 , DRB1*11:02), aumentan el riesgo de infección o progresión del VHB, mientras que tanto la clase I de HLA (A*03:01) como la clase II (DRB1*13:01, DRB1*13:02, y los alelos DQB1*02:01, DPB1*02:01) se asociaron con protección o eliminación viral.
Más recientemente, los estudios GWAS identificaron HLA-DP como el locus más fuertemente asociado con la infección crónica por VHB. En la región 3′-UTR de DPA1 y DPB1, se encontró que 11 SNP estaban asociados con la hepatitis B crónica en poblaciones asiáticas.
En base a estos resultados, se asignaron dos haplotipos de protección (DPA1*01:03~DPB1*04:02 y DPA1*01:03~DPB1*04:01) y dos de riesgo (DPA1*02:02~DPB1*05:01 y DPA1* 02:02~DPB1*03:01).
También se ha observado, que la disminución de la expresión de HLA-DPA1 y HLADPB1 se ha asociado con un factor de riesgo, en línea con la idea más general de que las asociaciones entre los marcadores HLA y las enfermedades son impulsado en parte por la expresión diferencial de los alelos HLA.
Nuevamente, las asociaciones se deberían a diferencias en los niveles de expresión de HLA-DPB1 más que en las propiedades de unión de péptidos, pero en este caso, los niveles más altos de expresión de HLA-DP conferirían persistencia del VHB.
Hepatitis C
Otros estudios también sugirieron asociaciones entre los alelos HLA y la persistencia del virus de la hepatitis C (VHC), como HLA-DRB1*03:01, o eliminación espontánea, como HLA-A*02:01, A*11:01, B*57 :01, B*57:03, C*01:02, DQB1*03:01, DRB1*01:01, DRB1*04:01 y DRB1*11:01.
Sin embargo, estas asociaciones dependen del origen de la población, como se destaca en una revisión y metanálisis reciente de la eliminación del VHC [Gauthiez y col., 13] que informó asociaciones altamente significativas para los alelos HLADQB1* 02:01, DQB1*03:01, DRB1*07:01, DRB1*11:01 y/o DRB1*12:01, según la etnia.
Tuberculosis
La tuberculosis se debe a la infección por la bacteria Mycobacterium tuberculosis. Aunque curable, sigue siendo la principal causa de muerte por enfermedades infecciosas a escala mundial.
Los estudios GWAS han revelado varios marcadores significativos en la región HLA clase II: según Sveinbjornsson et al. [14], un marcador ubicado entre HLA-DQA1 y HLA-DRB1 y otro ubicado en el exón 4 de HLADQA1 (que define los alelos HLA-DQA1*03) conferirían susceptibilidad a M. infección de tuberculosis en poblaciones europeas, siendo también un factor de riesgo para el desarrollo de la enfermedad en individuos infectados (hay que tener en cuenta que alrededor de un tercio de la población mundial está infectada de forma latente por la bacteria, y alrededor del 10% de ellos desarrollan la enfermedad).
Los autores confirmaron la susceptibilidad de HLA-DQA1*03:01 a tuberculosis, ya que sugieren que las moléculas HLA-DQA1*03 tendrían una estabilidad reducida y serían menos capaces de presentar antígenos de M. tuberculosis.
También encontraron una asociación significativa de TB con HLADQB1* 02:01 [113] y de que reveló una mayor susceptibilidad conferida por los alelos HLADRB1* 09:01 y HLA-DQB1*03:03 (ambos en desequilibrio de ligamiento) a cepas modernas en el sudeste asiático.
Ndzi y col [16] han sugerido un efecto protector de HLA-B*58:01 a través de los epítopos de antígenos de M. tuberculosis CFP-10 (proteína similar a ESAT-6) unión y un efecto de susceptibilidad de HLA-B*58:02, que difiere en 3 aminoácidos del anterior.
Lepra
Krause-Kyora y col [17] observaron que HLADRB* 15:01~DQB1*06:02 era un haplotipo de alto riesgo para esta enfermedad.
Malaria
Según el informe de 2019 de la Organización Mundial de la Salud, en 2018 se notificaron 228 millones de casos de paludismo en todo el mundo.
Se ha demostrado que varios genes en todo el genoma muestran polimorfismos que confieren protección contra la malaria, como marcadores relacionados con hemoglobinopatías (rasgo de células falciformes HbS, HbE, HbC, talasemias α y β), antígenos eritrocíticos (ovalocitosis SLC4A1, Duffy DARC), enzimopatías (glucosa-6-fosfato deshidrogenasa [G6PD], piruvato quinasa [PKLR]) y variantes inmunogenéticas (receptor del complemento-1 CR1, HLA) (revisado en 124]).
Además del supuesto papel de la variación de HLAG en la regulación de la respuesta a la infección por P. falciparum, también se ha sugerido que varios alelos de los genes HLA clásicos protegen contra esta forma de paludismo. El más conocido de ellos es HLAB* 53, identificado por primera vez, además del haplotipo HLA clase II DRB1*13:02~DQB1*05:01, en un estudio de casos y controles en Gambia [18].
En función de su frecuencia en las poblaciones, varios alelos HLA también se propusieron como resistencia (B*53:01, DQB1*05:01, DRB1*01:01 y DRB1*13:02) o susceptibilidad (A*30:01, A *33:01, DPB1*17:01 y DRB1*04:01).
Actuales estudios de computación y revisión de estudios HLA de la población nos llevaran a clarificar mejor la respuesta inmunitaria frente a diversos patógenos.
Referencias
1.- Sanchez-Mazas Alicia. A review of HLA allele and SNP associations with highly prevalent infectious diseases in human populations; Swiss Med Wkly. 2020;150:w20214
2.- Robinson J, Barker DJ, Georgiou X, Cooper MA, Flicek P, Marsh
4.- Parham P, Janeway C. The immune system. 4th edition. New York, NY: Garland Science, Taylor & Francis Group; 2015
5.- Lipsitch M, Bergstrom CT, Antia R. Effect of human leukocyte antigen heterozygosity on infectious disease outcome: the need for allele-specific measures. BMC Med Genet. 2003;4(1):2.
6.- de Groot NG, Heijmans CM, de Groot N, Otting N, de Vos-Rouweller AJ, Remarque EJ, et al. Pinpointing a selective sweep to the chimpanzee MHC class I region by comparative genomics.
7.- Meyer D, C Aguiar VR, Bitarello BD, C Brandt DY, Nunes K. A genomic perspective on HLA evolution. Immunogenetics.
8.- Sabeti PC, Schaffner SF, Fry B, Lohmueller J, Varilly P, Shamovsky O, et al. Positive natural selection in the human lineage. http://dx.doi.org/10.1126/science1124309
9.- Carrington M, Nelson GW, Martin MP, Kissner T, Vlahov D, Goedert JJ, et al. HLA and HIV-1: heterozygote advantage and B*35-Cw*04 disadvantage.
10.- Pelak K, Goldstein DB, Walley NM, Fellay J, Ge D, Shianna KV, et al.
11.- Arora J, Pierini F, McLaren PJ, Carrington M, Fellay J, Lenz TL. HLA heterozygote advantage against HIV-1 is driven by quantitative and qualitative differences in HLA allele-specific peptide presentation.
12.- Matsuura K, Isogawa M, Tanaka Y. Host genetic variants influencing the clinical course of hepatitis B virus infection.
13.- Gauthiez E, Habfast-Robertson I, Rueger S, Kutalik Z, Aubert V, Berg T, et al.; Swiss Hepatitis C Cohort Study. A systematic review and meta-analysis of HCV clearance.
14.- Sveinbjornsson G, Gudbjartsson DF, Halldorsson BV, Kristinsson KG, Gottfredsson M, Barrett JC, et al. HLA class II sequence variants influence tuberculosis risk in populations of European ancestry.
15.- Zhang FR, Huang W, Chen SM, Sun LD, Liu H, Li Y, et al. Genomewide association study of leprosy.
16.- Ndzi EN, Nkenfou CN, Pefura EWY, Mekue LCM, Guiedem E, Nguefeu CN, et al. Tuberculosis diagnosis: algorithm that May discriminate latent from active tuberculosis.
17.- Krause-Kyora B, Nutsua M, Boehme L, Pierini F, Pedersen DD, Kornell SC, et al. Ancient DNA study reveals HLA susceptibility locus for leprosy in medieval Europeans.
18.- Hill AV, Allsopp CE, Kwiatkowski D, Anstey NM, Twumasi P, Rowe PA, et al. Common west African HLA antigens are associated with protection from severe malaria.
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