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Influencia de los sistemas HLA y HNA en la susceptibilidad, protección inmunológica y éxito de tratamientos novedosos frente a COVID-19

por | 21 Oct 2020 | Histocompatibilidad

Influencia HLA HNA en Covid

La respuesta inmune a muchos patógenos virales es altamente dependiente del repertorio de antígenos leucocitarios humanos (HLA) del individuo infectado. A medida que evoluciona la pandemia actual de COVID-19, las investigaciones indican que el HLA puede desempeñar un papel integral en el control inmunológico a nivel de población y el desarrollo de vacunas¹.

Además, la importancia emergente de la terapia con plasma convaleciente como tratamiento para la COVID-19 aumenta la necesidad de un cribado completo de anticuerpos del donante frente a los antígenos de neutrófilo humano (HNA) y frente a HLA para mitigar los riesgos del desarrollo de lesión pulmonar aguda producida por transfusión (TRALI).

Consideraciones

  • El impacto de los genes HLA en la respuesta al SARS-CoV-2 todavía no está claro. Son necesarios más estudios de asociación de HLA de forma urgente. Además los resultados pueden variar en función de la localización geográfica.
  • Para que los ensayos sobre terapia con plasma convaleciente sean efectivos, el riesgo significativo de inducción de TRALI debe ser mitigado2.

Antecedentes

Asociación del HLA con la severidad de la COVID-19

La variación en la respuesta inmune a antígenos virales es un proceso complejo gobernado y controlado por variaciones en los genes que codifican los componentes de nuestro sistema inmunológico. Se ha demostrado que los genes HLA, en particular, tienen un papel clave tanto en la susceptibilidad como en la respuesta a la infección viral. Estudios previos que investigaron la respuesta inmune al virus del Nilo Occidental (WNV) ³, por ejemplo, mostraron que algunas proteínas derivadas del virus son presentadas preferentemente al sistema inmunológico en el contexto de un repertorio limitado de antígenos HLA, en este caso HLA-A*02:01.

Durante la pandemia actual, la enfermedad llamada COVID-19 es causada por el virus del Síndrome Respiratorio Agudo Severo 2 (SARS-COV-2). Actualmente se están realizando grandes esfuerzos para evaluar cómo la variabilidad entre los genes HLA clásicos puede afectar tanto a la susceptibilidad como a la gravedad de la enfermedad.

Tras el primer brote de SARS que se originó en Shunde, ubicado en la provincia china de Gungdong en noviembre de 2002, se publicaron un gran número de estudios de asociación con HLA durante los años siguientes. Hallazgos concluyentes de estos estudios a menudo se vieron obstaculizados por sesgos de confirmación, tamaños de muestra pequeños y deficiencias asociadas con la insuficiente resolución ofrecida por algunas de las metodologías de tipificación de HLA utilizadas. HLA-B*07:03, B*46:01, DRB1*03:01 son todos ejemplos de alelos HLA que conferían una mayor susceptibilidad a la enfermedad del SARS original4-7 mientras que otros estudios sugirieron que no se pudo encontrar asociación con el HLA, y por lo tanto, era poco probable que el HLA desempeñara un papel en la susceptibilidad a la enfermedad o en la gravedad de su progresión8.

Conforme avanza 2020 ya están surgiendo un número creciente de estudios sobre la posible asociación de ciertos alelos HLA con susceptibilidad al SARS-COV-2 y progresión de la enfermedad más grave7. Una vez más, se ha sugerido que el alelo HLA-B*46:01 es el que tiene la capacidad de procesar y presentar una menor cantidad de péptidos virales potenciales, dando así a los individuos una mayor susceptibilidad a la progresión más grave de la enfermedad. Por el contrario, los pacientes que portan el alelo HLA-B*15:03 pueden presentar el repertorio más amplio de péptidos virales, dando a estos individuos, al menos en teoría, algún grado de protección inmunológica.

Tipificación de HLA

Como resultado, la tipificación de HLA proporcionará información valiosa para ayudar a los investigadores a explorar la prevención de la transmisión, modalidades de tratamiento y enfoques de vacunación.

Como se ha establecido desde hace mucho tiempo, el polimorfismo HLA presenta un alto grado de caracterización regional, así que es importante considerar que los alelos HLA que confieren mayor o menor susceptibilidad probablemente variarán según la geografía. La mayor susceptibilidad del alelo HLA-B*46:01 en patologías relacionadas con el SARS está también probablemente influenciado por la mayor prevalencia del alelo HLA-B*46:01 en individuos de origen asiático; en una cohorte norteamericana o europea es muy poco probable que el HLA-B*46:01 se asocie con una mayor susceptibilidad a la enfermedad debido a la frecuencia extremadamente baja del alelo en las poblaciones9.

Por lo tanto, cuando se consideran las altas tasas de infección en todos los brotes cuyos epicentros se hallan en Europa o EE. UU., es muy probable que en estas áreas se encuentren otros alelos HLA que confieran respuestas virales diferenciales.

El trabajo clave para identificar los alelos relevantes está en curso y requiere la tipificación HLA de un gran número de individuos para definir con seguridad estos alelos a nivel de población. De acuerdo con otros modelos de patogenicidad de enfermedad restringida por HLA, los alelos de susceptibilidad pueden ser numerosos, pero podrían compartir una serie de similitudes estructurales que limitan el repertorio de potenciales péptidos virales capaces de presentarse a las células T circulantes. Del mismo modo, los alelos que se ha demostrado que confieren un grado de protección inmunológica pueden mostrar una homología de secuencia que se presta a la presentación potencial de una gama más amplia de péptidos diana virales10.

Identificar, en virtud del estado HLA, a las personas en riesgo de desarrollar SARS-COV-2 grave es clave para muchos elementos de la respuesta pandémica general. Sin embargo, para aquellos en quienes la infección ya se ha producido y los síntomas han alcanzado niveles graves, existe una necesidad urgente de identificar y probar nuevas intervenciones terapéuticas.

Uno de estos enfoques innovadores que ha puesto en marcha numerosos ensayos de viabilidad internacionales es el uso de terapias con plasma convaleciente para mitigar los síntomas de la enfermedad y reducir la incidencia de asistencia respiratoria en pacientes con COVID y, posteriormente, reducir el período requerido de hospitalización11-15.

Rol del HLA y HNA en el tratamiento de COVID-19

Como su nombre indica, la terapia con plasma convaleciente implica la infusión de plasma extraído de pacientes que se han recuperado de la infección por COVID-19. Se asume que estos donantes de plasma tienen inmunidad frente a la infección y, por tanto, podrán transferir al paciente su inmunidad humoral adquirida al virus.

El paso de estos anticuerpos específicos de COVID-19 tiene el potencial de reducir la gravedad de la infección y acelerar el período de recuperación. Sin embargo, incluso en situaciones de emergencia como las que se experimentan actualmente durante la pandemia, siempre es necesario cumplir con todos los protocolos de seguridad relevantes y seguir las pautas de mejores prácticas de transfusión para el centro médico que prueba la terapia.

De especial importancia en los casos de COVID-19 es el estricto cumplimiento de las pautas de transfusión para mitigar el riesgo de lesión pulmonar aguda relacionada con la transfusión (TRALI). TRALI es una reacción transfusional pulmonar potencialmente mortal caracterizada por edema pulmonar, que ocurre dentro de las seis horas posteriores a la transfusión16-18.

Radiografia de torax de lesion pulmonar aguda en comparacion con radiografia de torax de la misma persona despues del tratamiento
Radiografía de tórax de lesión pulmonar aguda relacionada con transfusión (TRALI) en comparación con radiografía de tórax de la misma persona después del tratamiento

Se cree que el TRALI es un proceso de dos pasos. En condiciones normales, la vasculatura pulmonar todavía contiene una cantidad sustancial de neutrófilos. Estos neutrófilos pueden activarse parcialmente por la inflamación del tejido pulmonar (generalmente de origen desconocido, pero en pacientes con COVID, puede ocurrir como consecuencia de la tormenta de citocinas característica asociada), pero aún pueden permanecer por debajo del umbral para el desarrollo de TRALI.

Se requiere un segundo disparador para que se desarrolle el TRALI; este desencadenante es la transferencia de anticuerpos derivados de la transfusión al paciente. El plasma fresco congelado (PFC), las plaquetas y el concentrado de glóbulos rojos se han relacionado con TRALI debido al alto volumen de plasma17-19.

En el entorno de COVID-19, este segundo desencadenante puede ocurrir debido a la administración de la donación de plasma convaleciente. La activación de los neutrófilos conduce a la ruptura de la barrera endotelial pulmonar y a un edema posterior, posiblemente debido a la liberación de especies reactivas de oxígeno por los neutrófilos activados.

Representación 3D de un neutrofilo. Influencia HLA HNA en Covid
Representación 3D de un neutrófilo. Galería médica de Blausen Medical 2014

Para garantizar que un paciente con COVID-19 que recibe plasma convaleciente no desarrolle TRALI, la sangre donada debe analizarse en busca de anticuerpos HLA clase I y HLA clase II, así como anticuerpos anti antígeno neutrófilo humano (HNA) según las pautas recomendadas2

  • Los anticuerpos anti HLA de clase I pueden unirse directamente al endotelio pulmonar o a los glóbulos blancos del donante, lo que lleva a la activación de los neutrófilos.
  • Se cree que los anticuerpos anti HLA de clase II se unen al MHC de clase II expresado en los monocitos receptores, que a su vez pueden activar los neutrófilos.
  • Los anticuerpos anti antígeno de neutrófilos humanos (HNA) también son importantes y pueden unirse y activar directamente los neutrófilos del receptor. Los anticuerpos HNA-3a son los más comunes y se han relacionado con numerosas muertes por TRALI.

Las guías nacionales de transfusión pertinentes variarán según la región. Por ejemplo, en EE.UU., la detección de anticuerpos anti HLA es obligatoria, pero en el Reino Unido y muchas otras partes de Europa, las directrices también exigen claramente que se determine el estado de los anticuerpos HNA antes de la infusión de plasma.

Conclusión

Es probable que el polimorfismo en el HLA del huésped juegue un papel clave en la patogenicidad de COVID-19. Comprender la naturaleza precisa de esta influencia es clave para el éxito del tratamiento y el desarrollo de vacunas. Para ello, son necesarios amplios estudios bien diseñados y que empleen métodos capaces de obtener el tipaje HLA con una resolución suficientemente alta.

Además, durante los ensayos de terapia con plasma convaleciente es crítico analizar la presencia de anticuerpos anti-HLA y anti-HNA para proteger a los pacientes de lesiones pulmonares relacionadas con la transfusión y poder valorar correctamente el riesgo-beneficio de esta potencial terapia frente a COVID-19.

Referencias

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