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Moléculas de histocompatibilidad no clásicas: MICA

por | 17 Feb 2021 | Histocompatibilidad

moleculas de histocompatibilidad no clasicas mica

MIC

En la inmunidad de trasplantes, además de las moléculas HLA, existen algunos antígenos no-HLA como los productos de los genes relacionados con cadenas de MHC I (MIC). Se trata de una familia de moléculas altamente glicosiladas1, que constituyen una barrera antigénica al trasplante.

Los genes MIC están localizados en la región MHC de clase I, en el cromosoma 6 p21.3. Se han descrito 7 genes (MICA – MICG), de los que MICA y MICB son los únicos genes funcionales2. En concreto, MICA y MICB se describieron por primera vez en 19943, 4. El gen MICA se encuentra muy próximo al locus HLA-B, a una distancia de 46.4 kb (Figura 1). Su estructura es similar a las moléculas HLA de clase I con un 30% de homología y tres dominios extracelulares.

localización de MICA
Figura 1: Localización de MICA26

Las proteínas MIC no tienen una expresión ubicua como las moléculas HLA I clásicas, sino que han limitado su distribución expresándose de forma constitutiva en células epiteliales, especialmente en el tracto gastrointestinal, células endoteliales, fibroblastos, monocitos, queratinocitos y células dendríticas.

Del mismo modo, y a diferencia de las moléculas HLA clásicas, estas proteínas no están implicadas en la presentación antigénica a células T, sino que actúan como ligandos de receptores tipo lectina como NKG2D, que se expresa en células NK, células T γδ y células T αβ CD8+.

MICA y su relación con el receptor NKG2D

MICA, en contraposición a las moléculas HLA de clase I, no se une a β2- microglobulina (β2-m) (Figura 2). Aunque su estructura es muy parecida a la de dichas moléculas, su hélice α2, una de las que definen la hendidura, está desordenada y flexible, haciendo que el péptido no pueda unirse. Sin embargo, cuando MICA interacciona con el receptor NKG2D5, la hélice α2 (codificado por el exón 3) se reordena y los dominios α1 y α2 giran 96°6.

Similitudes estructurales entre las moléculas MHC I, MHC II y MICA
Figura 2: Similitudes estructurales entre las moléculas MHC I, MHC II y MICA26.

El receptor NKG2D, también conocido como KLRK1, está localizado en el complejo natural killer en el cromosoma 127, 8, 9. El gen NKG2D tiene 10 exones en humanos. Los exones 5-8 codifican el dominio de unión a ligando, el cual es un dominio de unión a membrana que sobresale hacia el espacio extracelular. NKG2D está muy conservado, con pocas variaciones de nucleótidos.La proteína NKG2D es un homodímero asociado con dos moléculas DAP10 (proteínas adaptadoras de superficie), que permiten la interacción con MICA.

La interacción de MICA y NKG2D lleva a la activación de citotoxicidad mediada por linfocitos T citotóxicos, respuestas de células NK y producción de citoquinas10. Los antígenos MICA son también capaces de inducir la producción de anticuerpos que matarán células con la colaboración del complemento11. Por tanto, MICA juega un papel importante en el trasplante de órganos, conectando la inmunidad innata y la adaptativa.

Además de en el rechazo de trasplantes, MICA parece estar envuelto en la respuesta inmune frente a virus y bacterias intracelulares, inflamación, homeostasis del epitelio, respuesta inmune frente a tumores y mecanismos de escape de tumores.

El polimorfismo de MICA, a diferencia de HLA, se debe principalmente a sustituciones de un único aminoácido. La sustitución no sinónima de metionina por valina en la posición 129 del dominio α2 categoriza los alelos MICA en “MICA-129 met,” los cuales se unen más fuertemente al receptor NKG2D y “MICA-129 val” que lo hacen de forma más débil.

Existe una isoforma de MICA soluble (sMICA), derivada de la proteólisis de la molécula unida a membrana (dominio α3), apareciendo en suero. sMICA también tiene potencial para unirse al receptor NKG2D, resultando en la endocitosis y degradación del complejo receptor-ligando, lo que lleva a la supresión de la inmunidad innata mediada por NKG2D. La presencia de anticuerpos preformados o de novo frente a MICA llevan a un rechazo agudo o crónico. Los pacientes que expresan met/met en homocigosis son más susceptibles de episodios de rechazo que los que presenten un genotipo val/val. (Figura 3).

MICA soluble (sMICA)
Figura 3: MICA soluble (sMICA)26.

Algunos estudios asocian este diformismo met/val con varias enfermedades entre las que se incluyen la enfermedad intestinal inflamatoria12, cáncer nasofaríngeo13, diabetes autoinmune latente14.

Un estudio sobre trasplante de progenitores hematopoyéticos reveló que los niveles sMICA en suero y la presencia de anticuerpos anti-MICA se asociaron también con enfermedad de injerto contra huésped crónico15. El aumento del riesgo de enfermedad de injerto contra huésped agudo se explicó por el hecho de que la variante MICA-129 met lleva una señal más rápida y potente de NKG2D.

Por tanto, en el trasplante de células madre hematopoyéticas, la compatibilidad de MICA entre donante y receptor se ha correlacionado con una reducción en el rechazo y mejora de la supervivencia16, 17. Incluir MICA/B en el tipaje podría ayudar a los clínicos a mejorar los trasplantes entre pacientes y donantes no relacionados18.

Importancia de MICA en el trasplante renal

El riñón es el órgano más trasplantado del mundo. Comparado con la diálisis, el trasplante se asocia con mejoras significativas en la calidad de vida. Los avances en el conocimiento de los mecanismos que intervienen en el alo-reconocimiento y en los elementos efectores de la respuesta inmunitaria, así como de los mecanismos de inmunorregulación, han consolidado el trasplante renal.

La acumulación de células NK CD56+ expresando granzimas en las biopsias del riñón de pacientes con rechazo agudo, sugieren su papel en la actividad citolítica19. Durante los últimos años, la asociación entre células NK y los mecanismos de daño durante el rechazo mediado por anticuerpos (AMR) en trasplante de riñón ha sido evidente. Los investigadores proponen que los anticuerpos específicos de donante son capaces de unirse al endotelio y reclutar células NK que producen IFNγ y potencian la citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos20.

En un estudio en el que se evaluaron siete pacientes sometidos a diálisis peritoneal, se observó que la expresión de NKG2D en células NK disminuyó en estos pacientes comparados con donantes sanos, indicando que la reducción de la expresión de NKG2D fue independiente del procedimiento de diálisis y asociado con el daño renal crónico. Asimismo, el estrés oxidativo por el aumento de la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) es una de las consecuencias más significativas del fallo renal crónico y parece que la disminución de los niveles de NKG2D en células NK favorece la regulación al alza de la expresión de MICA en pacientes con enfermedad renal21.

Los anticuerpos anti-HLA no son el único factor involucrado en la pérdida del injerto. Existen numerosos estudios que han demostrado que antígenos no HLA están involucrados, incluso cuando un paciente tiene una buena compatibilidad HLA y recibe terapia inmunosupresora. Varios estudios señalan que los anticuerpos anti-MICA, que se unen a moléculas MICA expresadas en la superficie del endotelio del injerto, pueden tener relevancia en el resultado del trasplante de riñón22, 23. El estrés que sigue a los trasplantes causa un estado inflamatorio general en el receptor. Esto puede llevar a un aumento en la producción de MICA, activando una respuesta vía el receptor NKG2D. Pero se requieren más estudios para analizar el impacto clínico, ya que hay también algunos estudios donde la presencia de anticuerpos anti-MICA no parece afectar al resultado del trasplante renal24, 25

En general, la respuesta humoral a antígenos MICA se ha asociado con una menor supervivencia y un aumento del riesgo de rechazo agudo o crónico en trasplante tanto de riñón como de hígado. Aunque hay indicios claros de la asociación de anticuerpos anti-MICA con un peor pronóstico del trasplante, no existe todavía un consenso definitivo26.

Por otro lado, la mayoría de los estudios sobre la liberación de sMICA en suero se han realizado para entender su influencia en el crecimiento de tumores y en el rechazo de trasplantes, demostrando una relación inversa entre los niveles de sMICA y el rechazo agudo27. Los datos sugieren que los niveles de MICA circulantes pueden servir para evaluar los pacientes post-trasplante renal. Se necesitan, sin embargo, más estudios para determinar la aplicabilidad de sMICA como un biomarcador potencial de pronóstico en el trasplante de órgano sólido.

MICA y cáncer

Las células tumorales expresan MICA de manera frecuente28. Esto implica que son marcadores de estrés celular y su expresión en tejidos es una señal para la destrucción por células NK.

Aunque MICA y MICB no parecen tan diversos como los genes HLA convencionales, se han descrito un gran número de alelos distintos29. MICA∗008 es el alelo más común con frecuencias que varían desde el 25 al 55% dependiendo de la población.

Este alelo difiere de otros en que carece del dominio transmembrana debido a mutación por cambio del marco de lectura en el exón 5. Los alelos que comparten estas características se llaman “A5.1”30. Sus productos se unen a la membrana celular mediante anclajes GPI y son, a menudo, liberados en exosomas, lo que provoca una disminución del receptor NKG2D en células efectoras.

De forma similar, otros alelos de MICA y MICB lo hacen utilizando su forma soluble mediante un mecanismo proteolítico31, 32. Se han encontrado ambas formas solubles (sMICA/B) en varios tipos de cáncer, lo que lleva a pensar que es una de las causas por las que los tumores escapan del sistema inmune. En concreto, la ruptura proteolítica se inicia en el dominio α3. En primer lugar, una disulfido-isomerasa ERp5 elimina el puente disulfuro localizado entre los residuos 202 y 25933. A continuación, algunas metaloproteasas cortan MICA/B cercanos a ese punto, liberando la porción extracelular de MICA/B (incluyendo los dominios α1 y α2), que es el sitio de unión al receptor NKG2D.

Mecanismo de escape de células tumorales por liberación de MICA/B
Figura 4: Mecanismo de escape de células tumorales por liberación de MICA/B34.

Por esta razón, sMICA/B son considerados dianas prometedoras en inmunoterapia35, 36, 37.

Bibliografía

  1. Bahram S. MIC genes: from genetics to biology. Adv Immunol (2000) 76:1–60.
  2. Bahram S, Mizuki N, Inoko H, Spies T. Nucleotide sequence of the human MHC class I MICA gene. Immunogenetics (1996) 44(1):80–1. 6. Fodil N, Laloux L, Wanner V, Pellet P, Hauptmann G, Mizuki N, et al. Allelic repertoire of the human MHC class I MICA gene. Immunogenetics (1996) 44:351–7.
  3. Bahram S, Bresnahan M, Geraghty DE, Spies T. A second lineage of mamma-lian major histocompatibility complex class I genes. Proc Natl Acad Sci U S A (1994) 91:6259–63.
  4. Leelayuwat C, Townend DC, Degli-Esposti MA, Abraham LJ, Dawkins RL. A new polymorphic and multicopy MHC gene family related to nonmammalian class I. Immunogenetics (1994) 40:339–51.
  5. Risti M, and Graça Bicalho M. MiCA and NKG2D: is There an impact on Kidney Transplant Outcome?. Front Immunol (2017) 8:179.
  6. Li P, Willie ST, Bauer S, Morris DL, Spies T, Strong RK. Crystal structure of the MHC class I homolog MIC-A, a gamma delta T cell ligand. Immunity (1999) 10:577–84.
  7. Li P, Morris DL, Willcox BE, Steinle A, Spies T, Strong RK. Complex structure of the activating immunoreceptor NKG2D and its MHC class I-like ligand MICA. Nat Immunol (2001) 2(5):443–51.
  8. Ho EL, Heusel JW, Brown MG, Matsumoto K, Scalzo AA, Yokoyama WM. Murine Nkg2d and Cd94 are clustered within the natural killer complex and are expressed independently in natural killer cells. Proc Natl Acad Sci U S A (1998) 95(11):6320–5.
  9. Vance RE, Tanamachi DM, Hanke T, Raulet DH. Cloning of a mouse homolog of CD94 extends the family of C-type lectins on murine natural killer cells. Eur J Immunol (1997) 27(12):3236–41.
  10. Suarez-Alvarez B, Lopez-Vazquez A, Baltar JM, Ortega F, Lopez-Larrea C. Potential role of NKG2D and its ligands in organ transplantation: new target for immunointervention. Am J Transplant (2009) 9:251–7.
  11. Zou Y, Mirbaha F, Lazaro A, Zhang Y, Lavingia B, Stastny P. MICA is a target for complement-dependent cytotoxicity with mouse monoclonal antibodies and human alloantibodies. Hum Immunol (2002) 63:30–9.
  12. Lopez-Hernandez R, Valdes M, Lucas D, Campillo JA, Martinez-Garcia P, Salama H, et al. Association analysis of MICA gene polymorphism and MICA-129 dimorphism with inflammatory bowel disease susceptibility in a Spanish population. Hum Immunol (2010) 71:512–4.
  13. Douik H, Ben Chaaben A, Attia Romdhane N, Romdhane HB, Mamoghli T, Fortier C, et al. Association of MICA-129 polymorphism with nasopha-ryngeal cancer risk in a Tunisian population. Hum Immunol (2009) 70:45–8.
  14. Raache R, Belanteur K, Amroun H, Benyahia A, Heniche A, Azzouz M, et al. Association of major histocompatibility complex class 1 chain-related gene a dimorphism with type 1 diabetes and latent autoimmune diabetes in adults in the Algerian population. Clin Vaccine Immunol (2012) 19:557–61.
  15. Boukouaci W, Busson M, Peffault de Latour R, Rocha V, Suberbielle C, Bengoufa D, et al. MICA-129 genotype, soluble MICA, and anti-MICA antibodies as biomarkers of chronic graft-versus-host disease. Blood (2009) 114(25):5216–24.
  16. Fuerst D, Neuchel C, Niederwieser D, Bunjes D, Gramatzki M, Wagner E, et al. Matching for the MICA-129 polymorphism is beneficial in unrelated hematopoietic stemcell transplantation. Blood. (2016) 128:3169–76.
  17. Carapito R, Aouadi I, Ilias W, Bahram S. Natural Killer Group 2, Member D/NKG2D ligands in hematopoietic cell transplantation. Front Immunol. (2017) 8:368.
  18. Klussmeier A, Massalski C, Putke K, Schäfer G, Sauter J, Schefzyk D, Pruschke J, Hofmann J, Fürst F, Carapito R, Bahram S, Schmidt AH, Lange V. High-Throughput MICA/B Genotyping of Over Two Million Samples: Workflow and Allele Frequencies. Front Immunol (2020) 11:314.
  19. Kummer JA, Wever PC, Kamp AM, ten Berge IJ, Hack CE, Weening JJ. Expression of granzyme A and B proteins by cytotoxic lymphocytes involved in acute renal allograft rejection. Kidney Int (1995) 47(1):70–7.
  20. Hidalgo LG, Sis B, Sellares J, Campbell PM, Mengel M, Einecke G, et al. NK cell transcripts and NK cells in kidney biopsies from patients with donor- specific antibodies: evidence for NK cell involvement in antibody-mediated rejection. Am J Transplant (2010) 10(8):1812–22.
  21. Peraldi MN, Berrou J, Dulphy N, Seidowsky A, Haas P, Boissel N, et al. Oxidative stress mediates a reduced expression of the activating receptor NKG2D in NK cells from end-stage renal disease patients. J Immunol (2009) 182(3):1696–705.
  22. Mizutani K, Terasaki P, Bignon JD, Hourmant M, Cesbron-Gautier A, Shih RN, et al. Association of kidney transplant failure and antibodies against MICA. Hum Immunol (2006) 67(9):683–91.
  23. Tonnerre P, Gerard N, Chatelais M, Poli C, Allard S, Cury S, et al. MICA variant promotes allosensitization after kidney transplantation. J Am Soc Nephrol (2013) 24(6):954–66.
  24. Racca AL, Veaute CM, Bailat AS, Gaite L, Arriola M, Hajos SE, et al. Expression of HLA-G and MICA mRNA in renal allograft. Transpl Immunol (2009) 21(1):10–2.
  25. Lemy A, Andrien M, Wissing KM, Ryhahi K, Vandersarren A, Racape J, et al. Major histocompatibility complex class 1 chain-related antigen a antibodies: sensitizing events and impact on renal graft outcomes. Transplantation (2010) 90(2):168–74.
  26. Baranwal AK, Mehra NK. Major Histocompatibility Complex Class i Chain-Related A (MiCA) Molecules: Relevance in Solid Organ Transplantation. Front Immunol (2017) 8:182.
  27. Suarez-Alvarez B, Alonso-Arias R, Bravo-Mendoza C, Lopez-Vazquez A, Ortega T, Baltar JM, et al. Identification of epitopes and immunodominant regions on the MICA protein defined by alloantibodies from kidney trans-plant patients. Transplantation (2009) 88:S68–77.
  28. Bauer S, Groh V, Wu J, Steinle A, Phillips JH, Lanier LL, et al. Activation of NK cells and T cells by NKG2D, a receptor for stress-inducible MICA. Science (1999) 285:727–9.
  29. Robinson J, Halliwell JA, Hayhurst JD, Flicek P, Parham P, Marsh SGE. The IPD and IMGT/HLA database: allele variant databases. Nucl Acids Res. (2015) 43:D423-31.
  30. Frigoul A, Lefranc M-P. MICA: standardized IMGT allele nomenclature, polymorphisms and diseases. In: Pandalai SG, editor. Recent Research Developments in Human Genetics, Vol. 3. Trivandrum: Research Signpost (2005). p. 95–145.
  31. Ashiru O, Boutet P, Fernández-Messina L, Agüera-González S, Skepper JN, Valés-Gómez M, et al. Natural killer cell cytotoxicity is suppressed by exposure to the human NKG2D ligand MICA∗008 that is shed by tumor cells in exosomes. Cancer Res. (2010) 70:481–9.
  32. Ashiru O, López-Cobo S, Fernández-Messina L, Pontes-Quero S, Pandolfi R, Reyburn HT, et al. A GPI anchor explains the unique biological features of the common NKG2D-ligand allele MICA∗008. Biochem J. (2013) 454:295–302.
  33. Kaiser BK, Yim D, Chow IT et al. Disulphide-isomeraseenabled shedding of tumour-associated NKG2D ligands. Nature (2007); 447: 482–486.
  34. Xing S & de Andrade LF. NKG2D and MICA/B shedding: a ‘tag game’ between NK cells and malignant cells. Clinical & Translational Immunology (2020); 9: e1230.
  35. Schmiedel D, Mandelboim O. NKG2D ligands-critical targets for cancer immune escape and therapy. Front Immunol. (2018) 9:2040.
  36. de Andrade LF, Tay RE, Pan D, Luoma AM, Ito Y, Badrinath S, et al. Antibodymediated inhibition of MICA and MICB shedding promotes NK cell–driven tumor immunity. Science. (2018) 359:1537–42.
  37. Duan S, Guo W, Xu Z, He Y, Liang C, Mo Y, et al. Natural killer group 2D receptor and its ligands in cancer immune escape. Mol Cancer. (2019) 18:29.
  38. Gao X, Single RM, Karacki P, Marti D, O’Brien SJ, Carrington M. Diversity of MICA and linkage disequilibrium with HLA-B in two North American populations. Hum Immunol. (2006) 67:152–8.
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