El sistema inmunológico no sólo nos defiende frente a agentes patógenos externos, sino que también nos defiende frente a agentes dañinos internos. Nos defiende frente al cáncer. Existe, por tanto, una relación entre el sistema inmune y el cáncer.
Así, el 5% de los pacientes con inmunodeficiencias congénitas desarrollan cáncer con una frecuencia 200 veces superior a la población normal, pacientes trasplantados sometidos a inmunosupresión de manera crónica desarrollan cáncer con una frecuencia 80 veces superior a la población normal y pacientes con infección por HIV presentan alta incidencia de ciertos tumores.
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Respuesta inmune anti-tumoral
En la respuesta inmune anti-tumoral interviene tanto el sistema inmune innato como la inmunidad adaptativa.
En el sistema innato, las células NK son las principales efectoras siendo una respuesta rápida independiente de antígeno, es decir, inespecífica y donde no hay intervención de células memoria. Sin embargo, el sistema inmune adaptativo genera una respuesta más tardía y específica (depende de la presencia de antígeno) e intervienen células memoria, en concreto los linfocitos T citotóxicos CD8+ (CTLs). La regulación de las células NK se produce por un balance entre las señales de activación en inhibición. Por su parte, la presentación de antígenos unidos a HLA-I es la que regula a los CTLs.
Proteínas HLA-I, claves frente al cáncer
Las proteínas HLA-I se encuentran en todas las células nucleadas. Cada individuo presenta 6 alelos HLA-I (A, B y C) del total de los miles que han sido caracterizados (Robinson et al., 2015). Cada alelo HLA tiene la habilidad de presentar al sistema inmune un conjunto de péptidos distintos, basado en las propiedades biofísicas de la hendidura de unión a péptido.
En los últimos tiempos, algunos algoritmos han permitido predecir la afinidad de unión de determinados péptidos con alelos HLA específicos (Nielsen et al., 2007; Andreatta et al., 2016). Una correcta interacción mediada entre las proteínas HLA, el péptido presentado y las células T permite mantener la integridad genómica del organismo al eliminar aquellas células que presentan material de patógenos externos o aquellas que presentan mutaciones somáticas.
Estudios sobre la respuesta inmune frente al cáncer
La teoría de inmunoedición tumoral predice que los eventos patogénicos originados de forma temprana por células precancerosas pueden ser eliminados por el sistema inmune a no ser que esas células evolucionen para tener la habilidad de escapar de él (Dunn et al., 2004).
Así, la teoría de las 3 Es de inmunoedición (Dunn et al., 2002) consiste en eliminación, equilibrio y escape:
- Eliminación o lo que es lo mismo inmunovigilancia.
- Equilibrio: proceso por el cual el sistema inmune repetitivamente selecciona y promueve la generación de variantes del tumor que pueden resistir a los ataques del sistema inmune.
- Escape: es el proceso por el que el tumor que se ha generado durante la fase de equilibrio prolifera de manera incontrolada. Las células tumorales menos inmunogénicas se expanden.
R.D. Schreiber, L.J. Old & M.J. Smyth, 2011
Sin embargo, a pesar de los avances recientes en inmunoterapia, el papel del sistema inmune en la eliminación de células cancerosas en los primeros momentos resulta difícil de estudiar.
Recientemente, se ha empleado un modelo matemático que ayuda a entender la contribución de mutaciones individuales y alelos HLA al proceso de inmunoedición. Se ha encontrado, por ejemplo, que cuando se dan algunas mutaciones comunes como BRAF-V600E y KRAS-G12D, se impide la unión a los alelos de HLA más comunes, siendo mutaciones inmunológicamente silenciosas en la población humana.
Estos datos ayudan al entendimiento de la evasión del sistema inmune en células con determinadas mutaciones y crean una base molecular para la asociación de genotipos HLA específicos con la susceptibilidad a padecer cáncer. Parece que la contribución de los alelos HLA al proceso de inmunoedición del cáncer no es homogénea, encontrándose algunos alelos que se unen a neoantígenos con mayor afinidad, lo que hace que su habilidad para la inmunoedición sea más fuerte.
En este estudio, se encontró también que el proceso de inmunoedición es estadísticamente más significativo en algunos tipos de cáncer como el glioblastoma, mientras que en otros tipos de cáncer como el pancreático no hay evidencias significativas. Así, la mutación silenciosa KRAS G12D, muy presente en este tipo de cáncer, hace que muchos tratamientos basados en inhibición de puntos de control sean ineficaces. Por tanto, estos métodos podrían ser utilizados para clasificar a los grupos de pacientes que mejor puedan responder a determinadas terapias basadas en inmunoterapia.
Lo que está por llegar sobre la respuesta inmune frente al cáncer
En un futuro, utilizando ese modelo de inmunogenicidad, sería posible analizar propiedades físicas de los neoantígenos que favoreciesen el proceso de inmunoedición, estudiar la contribución de varias rutas moleculares en diferentes tipos de tumor y entre pacientes que contribuyen a grados variables de inmunoedición, como base para explorar los mecanismos gracias a los cuales alelos HLA específicos pueden contribuir a la protección y predisposición a sufrir cáncer (Yarmarkovich et al., 2020).
Aunque el sistema inmune responda claramente a las células tumorales, muchas de las cuales expresan antígenos tumorales, el hecho de que muchos individuos mueran cada año de cáncer, sugiere que la respuesta inmune frente a los tumores es, a menudo, inefectiva.
La inmunoedición, en muchas ocasiones, selecciona a los mutantes que escapan, pudiendo evadir la respuesta del sistema inmune. Algunas de las estrategias para escapar involucran la pérdida o ganancia de proteínas por parte de las células tumorales lo que les ayuda a evadir el reconocimiento por parte de las células del sistema inmune y su activación:
- Reducción de la expresión de HLA-I
Defectos en el procesamiento y presentación de antígenos son comunes entre los mutantes que escapan en muchos tumores. Estos incluyen mutaciones que conducen fundamentalmente a la disminución de la expresión de HLA-I y, por tanto, a una disminución de la presentación de antígenos tumorales asociados a HLA-I con la consecuente inhibición del reconocimiento por parte de los CTLs. Además, la disminución de la expresión de ligandos que se unen a receptores de activación en las células NK permiten que estas células eviten la acción de las células NK sobre ellas.
Asimismo, el sistema inmune juega también un papel en la selección de las células tumorales que expresan bajos niveles de HLA-I, al eliminar preferentemente en primer lugar a aquellas células que expresan altos niveles de HLA-I. De esta manera, las células tumorales que expresan un menor porcentaje de HLA pueden escapar de la destrucción mediada por los CTLs.
Immunology. 5th Edition. Goldsby et al.
- Deficiencias en apoptosis
La regulación al alza de mediadores anti-apoptóticos y la expresión de los receptores de muerte (DRs) mutados o ausentes pueden hacer que los tumores sean resistentes a las señales de la muerte celular programada.
La falta de mecanismos de reparación del DNA sumado a la destrucción de las células que expresan HLA-I fomenta la acumulación de células tumorales con mutaciones que favorecen su supervivencia. De hecho, la ausencia de HLA en células tumorales es una indicación de la progresión del cáncer con un peor pronóstico.
- Debilidad de señales co-estimuladoras
Para la completa activación de las células T se requieren dos señales: una señal de activación (por reconocimiento del complejo péptido-HLA por parte del receptor de células T) y una señal co-estimuladora impulsada por la interacción CD80/86 (B7) de las células presentadoras de antígeno (APCs) con moléculas co-estimuladoras como CD28 en las células T.
Se necesitan ambas señales para la producción de IL-2 y la proliferación de las células T. Como las células tumorales son células propias, los tumores tienden a ser poco inmunogénicos y a presentar bajo nivel de moléculas co-estimuladoras. En las proximidades de un tumor hay pocas APCs y con pocas moléculas que activen estas células, las células T que responden reciben una señal parcial lo que conduce a anergia e inmunotolerancia.
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